Gra rozpoczyna się jakiś czas po wydarzeniach z „Saints Row: The Third”. Ponownie wcielasz się w przywódcę słynnego gangu przestępczego o nazwie The Saints. Po otrzymaniu informacji, że Cyrus Temple połączył siły z terrorystami w celu wystrzelenia bomby atomowej, łączysz siły z agentką M.I.6 Ashą Odekar i jej najnowszym rekrutem – nikim innym jak Mattem Millerem. Nalot na bazę terrorystów kończy się tym, że zabijasz Cyrusa i wspinasz się na atomówkę, aby poświęcić się, aby uratować miliony ludzi. Jednak jakoś przeżyjesz.
Pięć lat później zostałeś prezydentem USA. To naprawdę fajna praca… albo byłoby, gdyby nie fakt, że kosmici pojawili się z kosmosu i porywają twoją szafkę. Ale po rozegraniu naturalnej gry „Space Invaders” z wygodnie umieszczonym działkiem przeciwlotniczym, zostajesz uprowadzony przez przywódcę obcej floty – nikczemnego i niezwykle elokwentnego Zinyaka.
Następną rzeczą, którą wiesz, budzisz się w Steelport, ale coś jest nie tak. Jest wesoła muzyka, śmiech i wszystko wygląda na stare. To sitcom z lat 50.! Wesoły, zdrowy i spokojny sitcom z lat 50.! Horror! Jednak nagle w twojej głowie pojawia się głos Kinzie. Mówi ci, że jesteś uwięziony w symulacji komputerowej i jedynym wyjściem jest spowodowanie jak największej liczby śmierci, zniszczenia i chaosu.
Po zniszczeniu Steelport z lat pięćdziesiątych Zinyak pojawia się ponownie i rozmyśla, że „więzienie pokoju nie mogłoby pomieścić socjopaty takiego jak ty”. Radośnie go poprawiasz, wskazując, że jesteś bardziej „puffy łobuzem”. Nie jest rozbawiony i wrzuca cię w wirtualną rekonstrukcję dzisiejszego Steelport. Dzisiejsza dystopijna wersja Steelport, okupowana przez wojska Zinyaka, oklejona jest plakatami propagandowymi i wypełniona naprawdę fajnie wyglądającym cyberpunkowym oświetleniem. Nie trzeba dodawać, że rozpoczynasz kampanię oporu przeciwko Zinyakowi…